Challenging management dogma where evidence is non-existent, weak or outdated
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医疗实践被教条所困扰。患者管理的许多方面都缺乏确凿的证据基础。因此，临床医生依赖根深蒂固的治疗策略，因为教条似乎有效，或者至少被认为有效。在重新讲述时，证据经常被扭曲、忽视或误用。然而，它作为事实被纳入具有资源和法医学意义的教科书、政策、指南和流程中。我们在此提供四个强调上述要点的医学教条示例：袢利尿剂治疗急性心力衰竭；肝素血栓预防的有效性；低钠血症的钠纠正率；以及治疗脑膜炎的“每一小时都很重要”的口头禅。值得注意的是，支撑证据在很大程度上不支持这些学说。我们不一定提倡改变，而是鼓励对当前实践和前瞻性研究的必要性进行批判性反思。 教条代表一种被认为是真实的或不可撤销的观点。柏拉图认为其是一种与理性无关的信念，并将其视为知识的反对者。然而，亚里士多德认为教条的价值在于它的实用性和普遍性，是发现知识的第一步。事实和教条在医学中经常叠加。日常医疗实践围绕着教科书和管理指南中所载的“事实”展开，然后在后续版本中得到重申。然而，这些“事实”往往缺乏充分的来源验证。来源不存在、被误解、被其他情况误用或过时的情况并不罕见。然而，“事实放大”——强化志同道合的人所持有的想法和信念，以及希望留在一个被认为是久经考验的舒适区的愿望，往往会消除对任何反传统挑战的珍贵信念。 最近成功挑战教条的一个很好的例子是脓毒症管理指南的变化，现在的推荐意见采用更谨慎的方法来开始使用抗菌药物。在本文中，我们提供了一些长期存在的管理实践的进一步选择，这些实践通常被视为医学常规，但实际上，证据基础是不存在的、薄弱的、过时的和/或生理上有问题的。当患者改善或预防性治疗的并发症未能实现时，这种做法被认为是有效的。无论这是干预本身的结果，还是使患者承受不必要的医源性伤害，都没有实际意义。我们不提倡大刀阔斧的改变，但希望这篇文章能提醒读者，闪闪发光的不一定是金子。我们还应该重新审视长期存在但在科学上令人怀疑的做法，以确认它们在当前时代是否仍然有效，无论是部分还是全部。 最近的欧洲心脏病学会2021年指南将静脉利尿剂描述为 "急性心力衰竭治疗的基石"，尽管其证据级别较低（C级）。临床效益往往归功于静脉注射呋塞米后产生的利尿作用。饱满的尿袋被认为是成功地从肺部排除液体，导致症状改善的正面证据。然而，这种我们习惯的临床规则很容易受到相互矛盾的观察的挑战。利尿作用在20-30分钟后才开始，并在一小时左右达到高峰，但病人往往在这之前就有明显的改善，这是1966年注意到的。随后就有，尽管有持续的少尿现象，但在给予呋塞米后一小时内就有明显的临床和生物化学改善的报道。肺水肿缺乏快速的放射学上的缓解，这也证明了肺水肿的清除是不可能的。X光片并不像人们常说的那样 "落后于病人"，而只是表明尽管症状缓解了，但过多的肺水仍然存在。通过淋巴引流和静水压升高导致液体进入肺部减少，肺部（间质和肺泡）水肿的清除可能需要几个星期。 静脉注射速尿的好处在于其快速的血管扩张作用。Dikshit 及其同事描述了心脏负荷条件的这种变化，在速尿推注后 5-15 分钟内左心室充盈压下降 27%，平均小腿静脉容量增加 52% 呋塞米的缺点也很突出。多项研究报告血流动力学恶化，每搏输出量下降，心率、血压和全身血管阻力增加。这与低血容量引起的动脉血管收缩和神经激素轴的快速激活有关。低血容量、醛固酮和加压素代偿性升高的必然结果是肾血流量减少、肾小球滤过率下降和随之而来的少尿。下意识的反应是进一步（如果不是更大）剂量的呋塞米。随后肾功能的恶化被归咎于患者潜在的心脏状况不佳。一项对入住重症监护病房 (ICU) 并在 ICU 入院 24 小时内使用袢利尿剂的内科和心脏病患者进行的倾向匹配回顾性分析报告称，急性肾损伤与电解质异常之间存在关联，但这并不影响其他结果。 因此，对于急性心力衰竭患者，如果没有血管内容量超负荷，使用呋塞米作为一线治疗的理由是值得怀疑的。难道不应该以正常血流和最佳的动脉和静脉血管扩张为目标，以优化心室充盈和功能失调的心室泵出的必须阻力吗？硝酸盐在药理学上更适合于实现症状的快速缓解，同时改善血流动力学。在低剂量时，它们主要是静脉扩张剂，但随着剂量的增加会出现动脉扩张的效果。此外，适当和谨慎的液体负荷可能有利于纠正任何低血容量对循环状态受损的影响，血管扩张剂治疗可能会发现这种影响。 很少有前瞻性随机研究比较硝酸盐和速尿在急性心力衰竭中的作用。在以色列的流动冠心病监护病房进行的一项开放标签试验将 110 名患者随机分配到大剂量呋塞米加低剂量硝酸异山梨酯组，或相反。这种设计是在伦理委员会的坚持下，因为这两种药物都被认为是必不可少的。在高剂量硝酸盐/低剂量呋塞米组中，死亡、心肌梗死和机械通气需求的复合结局相当大的显著降低（从 46% 降至 25%）。比较呋塞米与硝酸异山梨酯的小型研究未报告结果，但显示硝酸盐具有优越的血流动力学特征。硝普钠和亚硝酸钠也有类似的发现。然而，一项针对标准治疗使用舌下和经皮硝酸盐和口服血管扩张剂进行持续血管扩张的开放标签随机试验报告，无论是全因死亡率还是再住院率都没有益处。值得注意的是，血压没有差异，呋塞米的使用也没有减少，两组中 1/4 的患者肾功能恶化。在急诊科进行的另一项开放标签随机多中心试验将包括静脉注射硝酸盐在内的一系列治疗与非老年患者的标准治疗进行了比较 。尽管值得注意的是 98% 的干预组接受了利尿剂（中位 [IQR] 剂量 40 [40-80] mg），但没有显示结果差异。在我们看来，需要进行的研究是将利尿剂与血管扩张剂进行比较（最好是盲法），除非有特殊说明（例如长期使用利尿剂、真正的容量超负荷），否则避免使用利尿剂。 除非有凝血障碍或活动性出血的禁忌症，否则使用肝素已成为 ICU 患者预防血栓栓塞事件的标准治疗。基本原理是合理的，因为危重患者通常长时间无法活动，并且许多炎症状况与血栓形成前状态有关。然而，血栓预防实际上对这一患者群体产生影响的证据有多大？ 在 2013 年的一项荟萃分析中，Alhazzani 及其同事只能确定 1982 年至 2000 年间发表的三项研究，比较了普通肝素 (UFH) 或低分子肝肾 (LMWH) 预防与安慰剂对内外科 ICU 患者的影响。令人担忧的是，三项试验中规模最大的一项（包括 73% 的纳入患者且报告了最积极的结果）仅以摘要形式发表。另外两项研究未在对照组中记录任何肺栓塞病例。没有观察到对有症状的深静脉血栓形成、死亡率或出血率的影响。 对于急性病患者（主要是非 ICU），Cochrane 荟萃分析报告说，与安慰剂或非盲法对照组（3.8%）相比，肝素血栓预防组（6.7%）显著降低了深静脉血栓形成（DVT）的发生率，但对非致死性（0.5 对 0.2%）或致死性（0.3 对 0.2%）肺栓塞和死亡率均无显著影响。大出血随着肝素的使用而增加（从0.4％到0.6％），尽管普通肝素而不是低分子肝素的情况更多。 在一些手术人群中使用肝素血栓预防更为引人注目。在创伤患者中，肝素治疗组的 DVT 率显著降低（8.7% 至 4.3%），肺栓塞率无显著降低（3.3% 至 1.7%）。尽管如此，一项纳入 8 项血管手术随机对照试验 (RCT) 的 3130 名患者的荟萃分析显示，血栓栓塞事件和出血并发症没有显著差异。一项包括近 3000 名接受髋部骨折修复术的患者的 Cochrane 综述报告称，任何类型的肝素均可减少 DVT 事件，但对致命的肺栓塞或死亡率以及失血没有明显影响。与匹配的非 COVID 急性呼吸窘迫综合征人群相比，在需要重症监护的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 患者中，血栓栓塞事件，特别是肺栓塞，高出五倍。根据经验增加肝素剂量以应对这种风险并非不合理。然而，随后在 ICU 级治疗患者中进行的随机对照试验显示，治疗剂量与预防性（低或中）剂量肝素抗凝相比没有益处，也没有显示中剂量与标准剂量预防相比的益处。值得注意的是，与低/中剂量 LMWH 抗凝剂相比，非 ICU COVID 患者的研究报告显示，治疗性 LMWH 可显著减少主要血栓栓塞事件和死亡。 血栓预防的另一个方面需要重新评估的是支持ICU患者固定剂量皮下注射LMWH方案的证据（或缺乏）。提倡这种方法是为了便于管理，因此不建议对抗 X因子（抗FXa）活性进行常规监测。然而。现有的证据表明，许多ICU患者用药不足，重症患者的药效学不能反映病情较轻的病房组群的情况。Priglinger等人发现，与内科病房患者相比，肾功能正常的重症ICU患者每天一次给予依诺肝素40mg sc后，抗FXa活性明显降低（如峰值水平降低50%）。Robinson等人还发现，在他们的ICU患者中，每天一次的40mg sc依诺肝素在近30%的患者中处于亚治疗状态，而使用60mg剂量的患者有5%。在接受依诺肝素血栓预防的219名ICU患者的混合队列中（40mg sc非肥胖，60mg肥胖，20mg肾功能不全），30%的患者在抗FXa活性方面处于亚治疗状态，还有30%刚刚达到治疗窗。在这项研究中，通过每周两次的超声筛查判断，深静脉血栓的发生率为2.7%，但所有患者都没有症状。没有发现肺栓塞。在ICU环境中，每天一次或两次的用药问题也没有得到充分的解决。 最近，人们对COVID-19人群的血栓预防问题给予了关注，这些人有明显的促凝血症。与普通病房患者相比，COVID-19患者使用40mg sc依诺肝素的平均抗FXa活性明显较低（0.1 vs. 0.25 IU/ml），95%的ICU患者未能达到目标抗FXa活性水平。Stattin等人也进行了类似的观察. 总之，在结果益处方面，缺乏支持对所有 ICU 患者进行肝素血栓预防的证据基础。令人担忧的是，推荐的固定给药方案通常是亚治疗的。尽管如此，有症状的 DVT 和肺栓塞的发生率很低。 个体化目标给药是否确实提供了结果差异，或者直接口服抗凝剂 (DOAC) 等替代药物是否更可取，应在前瞻性研究中进行调查。 低钠血症（"轻度 "通常描述钠值为130-135 mmol/l，"中度 "在120和130 mmol/l之间，"重度"<120 mmol/l）是一种需要住院治疗的常见情况。它通常是由于过量的钠损失（包括使用利尿剂）或过量的水摄入，当持续时间>48小时时，被视为 "慢性"。严重的低钠血症会明显增加严重并发症的风险，如癫痫发作和昏迷。管理指南提倡在第一小时内迅速纠正5mmol/l，以应对这种严重的并发症，此后逐步纠正，以避免令人担忧的中枢神经髓鞘溶解的并发症（也许更正确的说法是渗透性脱髓鞘综合征，因为也有报道称中枢神经髓鞘溶解症）。什么是 "渐进 "仍然是一个猜想，尽管对于慢性低钠血症，通常提倡更多的渐进矫正。国家和专家小组的建议是不一样的。 例如，欧洲指南建议，对于急性和慢性低钠血症，前24小时的上升值为5-10 mmol/l，此后为8 mmol/l/24小时。2007年的美国指南建议慢性低钠血症在24小时内上升<10-12 mmol/l，48小时内<18 mmol/l。对于急性低钠血症，没有提供校正率。他们在2013年修订的指南中讨论了这个问题，对 "有限的可用文献 "的回顾表明，血清钠最初快速上升4-6mmol/l足以扭转急性低钠血症的最严重表现；此后，他们认为，对于真正的急性低钠血症，不需要限制纠正率，也不需要重新降低过度纠正。最近的一份最佳实践文件建议对任何急性发病（<48小时）和/或有症状的低钠血症使用3%的高渗盐水，并引用了不同的建议，在最初的24小时内校正率从3-6到8-12 mmol/l/day不等。 这种观点分歧主要与缺乏评估纠正率的随机对照试验数据有关。需要解决的重要问题是，首先，将低钠血症的纠正与渗透性脱髓鞘综合征的发展联系起来的证据强度；其次，渗透性脱髓鞘综合征的发生频率如何；第三，渗透性脱髓鞘综合征多久会导致永久性神经功能障碍。 1990 年的一篇论文对 13 名患者进行了磁共振成像，基线平均钠水平为 103.7 mmol/l（范围 93-113）。发生脑桥病变的 3 名患者的前 24 小时平均 (SD) 血清钠水平从 97.3 ( 6.7) 至 127.3 (5.1) mmol/l ，即矫正率为 1.25 (0.4) mmol/l/小时。值得注意的是，10 名未发生病变的患者的矫正率仍然很高，为 0.74 (0.3 ) mmol/l/h，相当于第一天的 17.5 mmol/l。2015 年的一项系统评价对 158 例由低钠血症引起的渗透性脱髓鞘病例进行了描述，其中描述了钠校正率。未发现死亡或神经系统结果程度的差异，无论血浆钠校正是缓慢（≤0.5 mmol/l/h）还是快速（>0.5 mmol/l/h）。Ayus 和 Arief 在1490 例严重低钠血症患者(<120 mmol/l)的回顾性分析中，606 例 (41%) 病例出现过快的血清钠校正（定义为前 24 小时内>8 mmol），也未能确定患者结果与钠基线水平或速率之间的相关性，.然而，只有 9 名患者 (0.6%) 描述了 MRI 证实的渗透性脱髓鞘，其中 1 名患者在入院时出现脱髓鞘。在随后发生脱髓鞘的 8 人中，有 4 人的矫正率落在美国和欧洲指南推荐的 10-12 mmol/l 阈值内。 几乎有四分之一发生渗透性脱髓鞘的患者会出现这种情况，而与低钠血症无关。确定的其他危险因素包括酗酒（54.7%）、肝硬化（17.2%）、营养不良（16.4%）和肝移植（12.9%）。在上述 8 名发生渗透性脱髓鞘的患者中，5 名患有啤酒醉酒症，4 名患有慢性酒精滥用，4 名营养不良。 在恢复方面，大多数研究报告了短期或长期的良好功能结果。最近一项针对 178 名症状性低钠血症患者（钠≤125 mmol/l，其中 111 名（62.5%）患有慢性低钠血症）的多中心随机试验比较了快速间歇性推注与缓慢持续输注高渗盐水。尽管这两种策略都被证明是有效和安全的，但即使在这个试验环境中，20.8% 的人仍遭受过度校正（血清钠在 24 小时内增加>12 mmol/l 或在 48 小时内增加 18 mmol/l）。然而，没有患者出现渗透性脱髓鞘综合征. 总之，过度积极的矫正可能会导致渗透性脱髓鞘。然而，最近所有具有更适中校正率（例如低于 0.75 mmol/l/h）的研究均未显示与不良结果有任何关系。此外，渗透性脱髓鞘是不常见的事件。如果存在其他诱发风险因素（例如酗酒和营养不良），则可能应采用较慢的纠正率。我们应该承认，由于患者的内在变异性以及平衡钠和液体输入与损失（利尿、呕吐和腹泻）之间的挑战，难以逐小时精确地校正钠水平。 对于急性细菌性脑膜炎，目前的标准是尽快使用抗菌治疗，甚至在社区开始使用。这一教条适用于脑膜炎的程度超过了其他任何感染性疾病。虽然我们并不反对治疗的紧迫性，但文献并没有反映出 "每小时都很重要 "这一长期的信念。毫不奇怪，没有随机对照试验，但有16项回顾性观察研究寻求从发病（通常是入院时）到使用抗菌药物的时间与死亡率之间的联系。只有一项研究报告了入院前的症状持续时间和恶化的轨迹，很少有研究报告了长期神经系统后遗症的发生率。总的来说，较差的结果与入院后超过4-6小时的治疗延迟有关，通常与非典型表现导致的延迟诊断有关。例子见图1a和1b。有两项研究报告说，每延迟一小时，不利结果的风险就会增加。Koster-Rasmussen给出的不利结果的几率比为1.09（95%置信区间为1.01-19；P=0.035），但没有单独报告死亡率。矛盾的是，当他们排除了抗菌药物给药延迟超过12小时的患者后，影响更大（OR 1.30/小时，95% CI 1.08-1.57，p<0.01）。Glimaker等人指出，每延迟一小时，相对死亡率增加8.8%（95% CI 3.4-14.4%；p<0.01）。然而，总体死亡率只有9.6%，因此这相当于每延迟一小时绝对死亡率增加不到1%。他们提供了一个延伸到14小时延误的线性关系；然而，死亡率是曲线型的，在前4小时内几乎没有变化，而且95%的置信区间非常宽且重叠（图1c）。他们报告说，神经系统后遗症的风险与性别、年龄、病因和入院时的精神状态有显著的关系，但没有提到抗菌药物的延误。
Perera的一篇有趣的统计评论强调了在对此类数据进行分析时的辛普森悖论，即估计效果的方向甚至可能从有益变为有害。他指出，在决定使用抗菌药物时，必须对疾病的严重程度进行调整，因为疾病的进展和疾病早期缺乏具体的症状和体征是两个重要的混杂来源。不幸的是，虽然Bodilsen等人（图1b）清楚地证明了这一点，但在回顾性数据库分析中一般没有这样的数据，与入院后治疗的患者相比，院前抗菌药物治疗的患者死亡率更高。这种混杂因素在脓毒症中已得到认可；休克患者更有可能被更快地识别并得到积极治疗，尽管他们的基线死亡风险要高得多。相反，在出现模糊、非特定特征的患者中，更有可能出现长时间的治疗延误。在调整了这一特殊的干扰因素后，使用抗菌药物的时间与死亡率没有关系（调整后的OR为1.01；95%CI为0.94-1.08；P=0.78）。 年龄、入院时的精神状态和全身性障碍预示着不良结局。Aronin 等人基于缺乏（低风险）或存在低血压、精神状态改变和单独（中风险）或组合（高风险）的癫痫发作，开发了一个具有低、中、高风险亚组的预后模型。42 名在接受抗菌药物治疗前从低/中风险进展到高风险的患者中，不良临床结果（死亡或持续的神经功能障碍）更为常见。194 名仍处于相同预后阶段的患者未见获益。 延迟在社区就诊也是一个不良的预后因素。在286名社区获得性细菌性脑膜炎患者中，有125人的预后不佳。在那些预后不佳的患者中，从院前发病或意识水平改变开始到抗菌药物使用延迟使用时间，中位数为一天。然而，入院后的抗菌药物延迟并没有影响到结果。 最后，关于延迟使用抗菌药物直到进行计算机断层扫描 (CT) 扫描和腰椎穿刺之后的长期争论也仍未解决。Glimaker 等人证明了在腰椎穿刺前但在 CT 扫描前给予抗菌药物的安全性和结果改善，即使在中重度精神状态受损和/或新发癫痫发作的患者中也是如此。另一方面，在他们的 1536 名患者队列中，Costerus 等人发现延迟使用抗菌药物直到 CT 扫描后对结果没有影响。 总之，就结果改善而言，治疗脑膜炎的紧迫性似乎主要与就诊时疾病的严重程度和恶化的快速轨迹有关。这反映了一般脓毒症的发现。 正如我们在上述示例中所说明的那样，其优缺点总结在图2 中，坚持教条在重症监护实践中是司空见惯的。我们本可以提供多个其他例子，其中生理学原理有问题，或者证据基础既不支持这种做法，也不支持严格持有的信念。由于本文篇幅有限，我们没有对每个教条进行正式的系统回顾，但相信我们已经利用搜索引擎和最近论文的参考列表捕获了最重要的出版物。此外，我们深入审查了每篇论文的内容，而不是依赖摘要中的标题发现。我们完全承认，我们对数据的解释可能会受到挑战，但这将导致健康、公开的讨论。
医院将其临床管理政策重新分类为指导方针或建议，可以缓解对诉讼的恐惧。起诉律师将政策解释为不允许偏离实践的铁律。低钠血症的过快纠正通常被认为是失职，但如上所示，除非纠正过度，否则文献不支持因果关系。医学不是万能的，应该允许临床医生进行个体化治疗，尽管在患者记录中提供了选择特定管理策略的同期理由（图3）。
教条常常规定急病患者的管理；然而，支持的证据基础往往充其量是微不足道的，导致潜在的过度解释和误用。我们鼓励对当前做法进行批判性重新评估。来源：Hofmaenner, D.A., Singer, M. Challenging management dogma where evidence is non-existent, weak or outdated. Intensive Care Med (2022). 斌哥话重症好文推荐：
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